Von afrikanischen Genomen lernen, wie man HIV kontrollieren kann

«Wir haben nach menschlichen genetischen Variationen gesucht, die mit der spontanen Kontrolle von HIV in Verbindung stehen, und eine neue Region im Genom identifiziert, die nur in Populationen afrikanischer Abstammung variabel ist», sagt Professor Jacques Fellay von der EPFL-Fakultät für Life Sciences. «Wir haben eine Kombination aus rechnerischen und experimentellen Ansätzen verwendet, um den biologischen Mechanismus hinter der genetischen Assoziation zu erforschen, und konnten nachweisen, dass das Gen CHD1L die HIV-Replikation in einer Untergruppe der weissen Blutkörperchen begrenzt.»

HIV ist immer noch ein Problem

Trotz erheblicher Fortschritte bei der Behandlung und dem Zugang zu Therapien bleibt das humane Immundefizienzvirus mit fast 40 Millionen Betroffenen, ohne Impfstoff und ohne Heilung, eine globale gesundheitliche Herausforderung. Das Virus greift die Immunzellen der Betroffenen (T-Helferzellen, Makrophagen und dendritische Zellen) an und schädigt ihre Fähigkeit, eine Immunreaktion aufzubauen. Ohne Behandlung wird die infizierte Person anfälliger für opportunistische Infektionen und Krebs und kann ein erworbenes Immunschwächesyndrom, das bekannte AIDS, entwickeln.

Obwohl die jährlichen HIV-Infektionen aufgrund der weit verbreiteten antiretroviralen Therapien zurückgegangen sind, hat sich dieser Trend seit 2005 erheblich verlangsamt, und in einigen Regionen ist ein alarmierender Anstieg der Zahl der neu infizierten Erwachsenen zu verzeichnen.

HIV und Studien über das menschliche Genom

Der Weg zu Therapien führt über Grundlagenforschung, einschliesslich Studien über die Beziehung zwischen dem menschlichen Genom und dem Fortschreiten der HIV-Infektion, die mögliche therapeutische Ziele aufzeigen können.

Bei diesen Genomweiten Assoziationsstudien (Genome-Wide Association Studies, GWAS) wird das gesamte Genom einer grossen Zahl von Personen analysiert, um genetische Varianten zu ermitteln, die mit einem klinischen Ergebnis in Verbindung stehen, z. B. der Fähigkeit zur natürlichen Kontrolle der Virusreplikation.

Messung der HIV-Replikationskontrolle: in afrikanischen Bevölkerungsgruppen nicht ausreichend

Der Grad der Virusinfektion wird anhand der «Soll-Viruslast» (spVL) gemessen, die sich auf das relativ stabile Niveau der HIV-Replikation im Körper nach der anfänglichen, akuten Phase der Infektion bei unbehandelten Personen bezieht.

Die spVL ist ein entscheidender Faktor für das Fortschreiten der HIV-Infektion und die Übertragbarkeit und wird als Anzahl der Viruskopien pro Milliliter Plasma angegeben. Die spVL von HIV ist in der infizierten Bevölkerung sehr unterschiedlich und hängt von der Fähigkeit des individuellen Immunsystems ab, die virale Replikation ohne antiretrovirale Medikamente zu kontrollieren.

Obwohl es umfangreiche Studien zur Kontrolle der spVL in Populationen europäischer Abstammung gibt, wurde in Populationen afrikanischer Abstammung, die in Humangenomstudien immer noch stark unterrepräsentiert sind, viel weniger untersucht. Angesichts der unverhältnismässig hohen HIV-Belastung in Afrika ist dies ein erhebliches Problem und eine verpasste Gelegenheit, da die hohe Genomvielfalt bei Menschen afrikanischer Abstammung eine hohe Wahrscheinlichkeit für genetische Entdeckungen mit sich bringt.

Ein Schlüsselgen für die Resistenz gegen HIV-Replikation bei Menschen afrikanischer Abstammung

Um diese Ungleichheit zu beseitigen, hat eine grosse internationale Zusammenarbeit von Forschenden und Klinikfachleuten jetzt eine gross angelegte GWAS durchgeführt, bei der Daten aus verschiedenen Populationen afrikanischer Abstammung verwendet wurden. Insgesamt analysierten die Wissenschaftlerinnen die Genome von 3879 Personen, die mit HIV-1 leben. Mithilfe von Computeranalysen und Fine-Mapping-Techniken identifizierten sie eine neue Region im Genom, die eine starke Assoziation mit der Kontrolle von spVL aufweist.

Die Studie wurde gemeinsam von Jacques Fellay von der EPFL, Paul McLaren vom National Microbiology Laboratory der Public Health Agency of Canada und Manjinder Sandhu vom Imperial College London geleitet. Sie wurde jetzt in Nature veröffentlicht.

Diese Region entspricht einem Gen mit der Bezeichnung CHD1L (für «Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 1 Like»), das für ein Protein kodiert, das die DNA nach einer Schädigung bei der Entfaltung unterstützt, so dass sie repariert werden kann. In dieser Studie wies das CHD1L-Gen jedoch eine genetische Variation auf, die spezifisch für Populationen afrikanischer Abstammung ist und die mit der spontanen Kontrolle des häufigsten und virulentesten HIV-Typs, HIV-1, in Verbindung gebracht wurde.

Nachdem die Forschenden CHD1L als potenziellen Modulator der HIV-1-Infektion identifiziert hatten, untersuchten sie den biologischen Mechanismus hinter der genetischen Assoziation und stellten fest, dass CHD1L eine Rolle bei der Begrenzung der HIV-Replikation in einer Untergruppe der weissen Blutkörperchen spielt.

Die Entdeckung der Rolle von CHD1L bei der Begrenzung der HIV-Replikation könnte zu verbesserten Behandlungsmöglichkeiten für infizierte Personen führen. «Unsere Ergebnisse bieten Einblicke in potenzielle therapeutische Ziele, die für die Fortsetzung des Kampfes gegen HIV-1 benötigt werden», sagt Fellay. «Darüber hinaus unterstreichen unsere Ergebnisse die Bedeutung der Durchführung von Genomstudien in verschiedenen angestammten Populationen, um besser auf deren spezifische medizinische Bedürfnisse und globale gesundheitliche Ungleichheiten eingehen zu können.»