Blockierung von Sphingolipiden verhindert Muskeldystrophie

In einer neuen Studie hat die Gruppe von Johan Auwerx von der EPFL Fakultät für Life Sciences erstmals einen Zusammenhang zwischen Muskeldystrophie und Sphingolipiden, einer Gruppe von bioaktiven Lipiden, hergestellt. Die Studie wurde in Science Advances veröffentlicht.

Muskeldystrophie

Muskeldystrophie ist ein Oberbegriff für Krankheiten, bei denen Genmutationen zu fortschreitender Schwäche und zum Abbau der Skelettmuskulatur führen. Etwa die Hälfte aller Muskeldystrophie-Fälle betrifft die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). DMD entsteht durch eine Mutation des Gens, das für Dystrophin kodiert, ein Protein, das die Muskelstruktur unterstützt, indem es das Zytoskelett der Muskelzellen mit ihrem Zytoplasma, dem Sarkolemm, verankert.

Mutationen des Dystrophins beeinträchtigen verschiedene biologische Signalwege und verursachen die typischen Symptome der Duchenne-Muskeldystrophie: beeinträchtigte Integrität der Zellmembran, abnorme Kalzium-Homöostase, chronische Entzündung, Fibrose und gestörter Gewebeumbau.

Die Sphingolipidverbindung

Die 1870 entdeckten und nach der berühmten Sphinx benannten Sphingolipide sind eine Gruppe bioaktiver Lipide, von denen man annimmt, dass sie an der Zellsignalisierung und überraschenderweise auch an vielen der bei DMD auftretenden Symptome beteiligt sind. Die Forschenden fragten sich daher, ob die Synthese von Sphingolipiden bei DMD verändert sein kann – und wenn ja, ob sie ursächlich an der Pathogenese von DMD beteiligt sind. Um diese Frage zu beantworten, untersuchten die Forschenden ein Mausmodell der Muskeldystrophie.

Zunächst stellten sie fest, dass Mäuse mit DMD eine Anhäufung von Zwischenprodukten der Sphingolipid-Biosynthese aufweisen. Dies war bereits ein Hinweis darauf, dass der Sphingolipid-Stoffwechsel im Zusammenhang mit der Muskeldystrophie abnormal erhöht ist.

Als nächstes setzten die Forschenden den Wirkstoff Myriocin ein, um eines der Schlüsselenzyme des Sphingolipid-De-novo-Synthesewegs zu blockieren. Die Blockierung der Sphingolipid-Synthese wirkte dem DMD-bedingten Verlust der Muskelfunktion bei den Mäusen entgegen.

Bei näherer Betrachtung stellten die Forschenden fest, dass Myriocin den Kalziumumsatz in der Muskulatur stabilisierte und die Fibrose im Zwerchfell und im Herzmuskel rückgängig machte. Gleichzeitig verringerte die Blockierung der Sphingolipidsynthese auch die DMD-bedingte Entzündung in den Muskeln, indem sie die Makrophagenzellen des Immunsystems von ihrem pro-inflammatorischen Zustand in einen entzündungshemmenden Zustand versetzte.

«Unsere Studie identifiziert die Hemmung der Sphingolipid-Synthese, die gleichzeitig auf mehrere pathogenetische Wege abzielt, als starken Kandidaten für die Behandlung von Muskeldystrophien», schreiben die Autoren.

Muskelalterung und RNA

Die Studie folgt auf eine weitere Arbeit der Gruppe von Auwerx über Muskelalterung, in der die Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf nicht-kodierende RNA-Gene in Skelettmuskeln aufgezeigt wurden. Eine verstärkte Muskelalterung führt zu einer Krankheit namens Sarkopenie, die durch eine deutlich reduzierte Muskelmasse und Muskelfunktion bei älteren Menschen gekennzeichnet ist. Die EPFL-Forschenden entdeckten die lange nicht-kodierende RNA «CYTOR» und untersuchten ihre Rolle in sarkopenischen Muskeln von Nagetieren, Würmern und menschlichen Zellen. Die Studie wurde in Science Translational Medicine veröffentlicht.