Instrument zur Untersuchung einer neuen Klasse von Arzneimitteln

Reaktive elektrophile Arzneimittel wie Tecfidera, das für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen ist, haben ein grosses Potenzial, sind aber auch geheimnisvoll. Ihre Wirkungen sind bekanntlich schwer zu erforschen, was die Erprobung und Zulassung erschwert. EPFL-Forschende haben nun mit einer innovativen chemischen Methode die biologischen Mechanismen von Tecfidera aufgedeckt und damit ein leistungsfähiges Instrument für die Erforschung anderer reaktiver elektrophiler Medikamente geschaffen.

Nik Papageorgiou 01.10.2021

Im Jahr 2014 genehmigte die Europäische Arzneimittelagentur das Medikament Tecfidera zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose, einer neurodegenerativen Erkrankung, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind. Bei Multipler Sklerose schädigt die Entzündung die schützende Myelinisolierung um die Nerven und die Nerven selbst. Der Wirkstoff von Tecfidera ist Dimethylfumarat, eine Verbindung, von der man annimmt, dass sie das Immunsystem moduliert und so als Entzündungshemmer wirkt, der die Symptome der Multiplen Sklerose lindert.

Es gab jedoch ein Detail der Zulassung von Tecfidera, das etwas weniger positiv aufgenommen wurde: Es brachte ein Mitglied der relativ neuen – und noch weitgehend unerforschten – Klasse von Medikamenten auf den Markt, die als reaktive Elektrophile bekannt sind.

Reaktive elektrophile Verbindungen wie Dimethylfumarat sind Moleküle, die eine Bindung mit Atomen oder anderen Molekülen «suchen», die über ein verfügbares Elektronenpaar verfügen. Wenn man bestimmten Arzneimitteln eine elektrophile Einheit hinzufügt, erhöht sich die pharmakologische Wirksamkeit beträchtlich, was zu einer Vielzahl von Forschungsaktivitäten in diesem Bereich geführt hat.

Das Problem ist jedoch, dass wir nicht genau wissen, wie die meisten reaktiven elektrophilen Arzneimittel funktionieren, was es schwierig macht, ihre Wirkungen und Ergebnisse vorherzusagen und neue Arzneimittel effizient zu entwickeln. Das Haupthindernis besteht darin, dass reaktive Elektrophile im Körper oder sogar in einer Zelle sehr «promiskuitiv» zu sein scheinen, d. h. sie binden sich an mehrere Ziele neben den beabsichtigten, was zu unerwarteten Nebenwirkungen und Toxizität des Medikaments und im Extremfall zum Tod führen kann.

Einem Team von Forschenden der EPFL unter Leitung von Professorin Yimon Aye ist nun ein bedeutender Durchbruch bei der Untersuchung der Auswirkungen reaktiver Elektrophile im Körper gelungen. Die Forschenden setzten eine Technik ein, die sie «targetable reactive electrophiles and oxidants» oder kurz T-REX nennen. T-REX und die breiteren «REX-Technologien» wurden von Prof. Aye während ihrer Arbeit an der Cornell University entwickelt, als sie versuchte, die Mechanismen der elektrophilen Signalübertragung zu verstehen. Die 2016 erstmals veröffentlichte T-REX-Methode setzt ein spezifisches Elektrophil an ein Zielprotein frei, dessen Auswirkungen in Raum und Zeit und in lebenden Zellen beobachtet werden können.

«Die Arbeit zeigt, dass Z-REX und damit auch die REX-Technologien wirksame Instrumente zur Untersuchung der Wechselwirkungen von elektrophilen Verbindungen und Medikamenten in lebenden Organismen sind.»

In dieser Studie passten die Forschenden T-REX so an, dass es mit Zebrafischen kompatibel ist (eine Technik, die sie Z-REX nannten), und untersuchten damit systematisch die Wechselwirkungen des elektrophilen Dimethylfumarat in Tecfidera und wie diese Wechselwirkungen die immunmodulierende Wirkung von Tecfidera hervorrufen.

Die Forschenden nahmen das Protein Keap-1 ins Visier, einen bekannten Krebs- und Metastasensuppressor, der als potenzielles Ziel für Dimethylfumarat diskutiert wurde. Sie setzten Z-REX ein, um Keap-1 mit verschiedenen elektrophilen Substanzen anzugreifen, und entdeckten, dass einige von ihnen einen Signalweg auslösen, der zur Apoptose von Neutrophilen und Makrophagen führt.

An diesem Signalweg sind auch einige neuartige «Proteinakteure» beteiligt, die auf dem Gebiet von Tecfidera bisher nicht berücksichtigt wurden. Durch das Ausschalten dieser «Akteure» stellten die Forschenden fest, dass auch die entzündungshemmenden Wirkungen von Tecfidera, die es zu einer Behandlung der Multiplen Sklerose machen, aufgehoben wurden.

Die Arbeit zeigt, dass Z-REX und damit auch die REX-Technologien wirksame Instrumente für die Untersuchung der Wechselwirkungen von elektrophilen Verbindungen und Arzneimitteln in lebenden Organismen sind.