Comment les médicaments passent dans le sang

De nouveaux médicaments sont nécessaires. Par exemple, de nombreux antibiotiques que nous utilisons depuis longtemps perdent de leur efficacité. Les chimistes et les scientifiques pharmaceutiques recherchent frénétiquement de nouvelles substances actives, en particulier celles qui peuvent pénétrer les membranes cellulaires, car ce sont les seules que les patients et patientes peuvent prendre par voie orale sous la forme d'un comprimé ou d'un sirop. Seules ces substances actives traversent la paroi intestinale dans l'intestin grêle et pénètrent dans la circulation sanguine pour atteindre la zone affectée du corps. Pour les principes actifs qui ne peuvent pas pénétrer la membrane cellulaire, les médecins n'ont pas d'autre choix que de les injecter directement dans la circulation sanguine.

Grandes molécules à potentiel

C'est pourquoi les chercheurs et chercheuses tentent de comprendre quelles molécules peuvent pénétrer les membranes cellulaires et comment elles le font exactement. Pour une classe de substances importante et prometteuse - les peptides cycliques - les chimistes de l'ETH Zurich ont maintenant décodé des détails supplémentaires du mécanisme en question. «Plus nous en savons sur ce mécanisme et sur les propriétés que doit posséder une molécule, plus les chercheuses et  chercheurs pourront en tenir compte rapidement et efficacement lors de la mise au point de nouveaux médicaments», explique Sereina Riniker, professeure au département de chimie et de biosciences appliquées. Elle a dirigé l'étude, qui vient d'être publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry.

Les peptides cycliques sont des molécules en forme d'anneau beaucoup plus grandes que les petites molécules qui constituent la majorité des médicaments actuels. Toutefois, dans certains domaines d'application, les chimistes et les scientifiques pharmaceutiques se heurtent aux limites des petites molécules, raison pour laquelle ils et elles se tournent vers des molécules plus grandes comme les peptides cycliques. Cette classe de substances comprend de nombreuses substances naturelles pharmaceutiquement actives, telles que la cyclosporine, un immunosuppresseur utilisé depuis des décennies après des transplantations d'organes, et de nombreux antibiotiques.

Possible uniquement grâce à la modélisation informatique

Grâce à la modélisation informatique et à la puissance des superordinateurs, Sereina Riniker et ses collègues ont pu élucider la manière dont les peptides cycliques similaires à la cyclosporine traversent une membrane. «Seule la modélisation nous permet d'obtenir des informations aussi détaillées et à haute résolution, car aucune expérience ne nous permet d'observer une molécule individuelle traversant une membrane», explique Sereina Riniker.

Pour comprendre le mécanisme, il faut savoir comment les peptides cycliques sont structurés : ils sont constitués d'un anneau central auquel sont attachées des chaînes latérales. Les molécules sont flexibles et peuvent changer dynamiquement de structure pour s'adapter à leur environnement.

Danse à travers la membrane cellulaire

Les simulations de Sereina Riniker révèlent en détail comment un peptide cyclique pénètre la membrane : La molécule s'ancre d'abord à la surface de la membrane, avant de la pénétrer perpendiculairement à celle-ci. Elle change ensuite de forme tridimensionnelle au cours de son passage, tournant une fois autour de son axe longitudinal avant d'atteindre l'autre côté de la membrane, d'où elle sort à nouveau.

Ces changements de forme sont liés aux différents environnements auxquels la molécule est confrontée lors de son passage à travers la membrane : Le corps est constitué en grande partie d'eau. À l'intérieur comme à l'extérieur des cellules, les molécules biochimiques sont principalement présentes dans une solution aqueuse. Les membranes cellulaires, en revanche, sont constituées d'acides gras, ce qui les rend imperméables à l'eau. «Pour pouvoir traverser la membrane, le peptide cyclique modifie sa forme tridimensionnelle afin de devenir brièvement aussi hydrophobe que possible», explique Sereina Riniker.

Modification des chaînes latérales des molécules

Pour cette étude, les chercheuse et  chercheurs ont étudié huit peptides cycliques différents. Il s'agit de peptides modèles sans effet médicinal, développés par les scientifiques du géant pharmaceutique Novartis pour la recherche fondamentale, raison pour laquelle Sereina Riniker a également collaboré avec des chercheurs et chercheuses de Novartis pour cette étude.

Les nouveaux résultats peuvent maintenant être utilisés pour découvrir des peptides cycliques comme nouveaux candidats médicaments. Cependant, Sereina Riniker souligne un certain compromis : il existe des chaînes latérales qui offrent des conditions idéales pour l'ancrage des peptides cycliques à la surface de la membrane, mais qui rendent difficile la traversée de la membrane par les peptides. Ces nouvelles connaissances aident les scientifiques à réfléchir à l'avance aux chaînes latérales qu'ils et elles souhaitent utiliser et à l'endroit de la molécule où elles sont le plus utiles. Tout cela pourrait accélérer la découverte et le développement de médicaments en garantissant dès le départ que les chercheuses et chercheurs étudient des ingrédients actifs potentiels qui pourront éventuellement être pris sous forme de comprimés.