Un modèle humain pour l'autisme

Comment l'autisme se développe-t-il ? Quels sont les gènes et les cellules du cerveau humain qui y contribuent ? Un nouveau modèle d'organoïde cérébral permet aux chercheurs et chercheuses du département des biosystèmes de l'ETH Zurich à Bâle et à leurs collègues de Vienne d'étudier ces questions dans des cellules humaines. Les organoïdes sont des sphéroïdes de microtissus cultivés à partir de cellules souches et dont la structure est similaire à celle des organes réels - en d'autres termes, ce sont des sortes d'organes miniatures.

Grâce à ces organoïdes et à une nouvelle méthode de modification des gènes à l'intérieur de ces organoïdes utilisant les ciseaux à gènes CRISPR-Cas, les scientifiques ont découvert quels réseaux génétiques dans quels types de cellules du cerveau sont responsables du développement de l'autisme. «Notre modèle offre un aperçu inégalé de l'un des troubles les plus complexes affectant le cerveau humain et apporte un espoir bien nécessaire à la recherche clinique sur l'autisme», déclare Jürgen Knoblich, professeur et directeur scientifique de l'Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l'Académie autrichienne des sciences à Vienne et coauteur de l'étude.

Modifier différentes cellules de différentes manières

Cette nouvelle méthode a permis aux chercheuses et chercheurs de modifier génétiquement les cellules d'un organoïde cérébral à la manière d'une mosaïque et de les étudier ensuite de manière systématique. Plus précisément, les scientifiques ont modifié l'un des 36 gènes différents associés à l'autisme dans chacune des cellules individuelles et ont étudié les effets qui en résultaient. «Nous pouvons voir les conséquences de chaque mutation en une seule expérience, ce qui réduit considérablement le temps d'analyse par rapport aux méthodes conventionnelles», explique Jürgen Knoblich.

La nouvelle méthode a été mise au point par des scientifiques de l'IMBA à Vienne, sur la base de méthodes antérieures. Dans l'étude actuelle, le groupe dirigé par Barbara Treutlein, professeure de biologie quantitative du développement à l'ETH Zurich, a intégré l'analyse assistée par ordinateur des données brutes de la recherche : la modification de plusieurs gènes en parallèle dans un organoïde humain et l'analyse des effets qui en résultent au niveau de milliers de cellules individuelles créent une énorme quantité de données. Pour gérer tout cela, Barbara Treutlein et son équipe ont utilisé des méthodes bioinformatiques de pointe.

L'avantage du tissu humain

Dans la recherche sur les maladies humaines, les organoïdes offrent des avantages par rapport à la recherche sur les animaux de laboratoire : contrairement aux animaux de laboratoire, les gènes et les cellules humaines peuvent être étudiés dans les organoïdes. Ces avantages sont particulièrement importants dans le domaine des neurosciences, car les processus spécifiques responsables du développement du cortex cérébral humain sont propres au cerveau humain. Les troubles neurodéveloppementaux chez l'être humain sont dus en partie à ces processus spécifiques au développement du cerveau humain. Par exemple, de nombreux gènes humains qui confèrent un risque accru de troubles du spectre autistique sont des gènes essentiels au développement du cortex.

Des études antérieures ont montré un lien de causalité entre certaines mutations génétiques et l'autisme. Cependant, les scientifiques ne comprennent toujours pas comment ces mutations entraînent des défauts dans le développement du cerveau et l'expression de troubles du spectre autistique. En raison du caractère unique du développement du cerveau humain, l'utilité des modèles animaux est limitée dans ce cas. «Seul un modèle humain du cerveau comme celui que nous avons utilisé peut reproduire la complexité et les particularités du cerveau humain», explique Jürgen Knoblich.

Des changements cérébraux précoces conduisent à l'autisme

Dans leur modèle organoïde, les chercheurs et chercheuses ont pu montrer que les changements génétiques typiques de l'autisme affectaient principalement certains types de cellules précurseurs neurales. Ce sont les cellules fondatrices à partir desquelles les neurones sont créés. «Cela suggère que des changements moléculaires se produisent à un stade précoce du développement du cerveau du fœtus et conduisent finalement à l'autisme», explique Chong Li, post-doctorant à l'IMBA et l'un des deux auteurs principaux de l'étude. «Certains types de cellules que nous avons identifiés sont plus vulnérables dans l'autisme et devraient faire l'objet d'une plus grande attention dans les recherches futures.»

En outre, les scientifiques ont révélé qu'il existe des liens entre les 36 gènes qu'ils et elles ont étudiés et qui confèrent un risque élevé d'autisme : «À l'aide d'un programme que nous avons développé, nous avons pu montrer que ces gènes sont reliés entre eux par un réseau de régulation génétique, qu'ils interagissent les uns avec les autres et qu'ils ont des effets similaires dans les cellules», explique Jonas Fleck, doctorant dans le groupe de BarbaraTreutlein et également l'un des principaux auteurs de l'étude.

Réduire l'expérimentation animale

Pour vérifier si les résultats du modèle organoïde peuvent être appliqués aux personnes atteintes d'autisme, les scientifiques se sont associés à des cliniciennes et cliniciens de l'Université médicale de Vienne pour produire des organoïdes cérébraux à partir de deux échantillons de cellules souches provenant de personnes touchées par l'autisme. Ils et elles ont constaté que les données des organoïdes correspondaient étroitement aux observations cliniques des personnes concernées.

Les chercheuses et chercheurs soulignent que leur technologie, qui permet de modifier les cellules d'un organoïde à la manière d'une mosaïque, peut également être utilisée pour les organoïdes d'autres organes humains et pour l'étude d'autres maladies. Il s'agit d'un nouvel outil de recherche permettant d'examiner rapidement un grand nombre de gènes associés à une maladie. «Cette technologie permet donc d'obtenir des résultats de recherche pertinents directement avec des organoïdes humains en culture cellulaire», explique Barbara Treutlein. «De plus, les modèles organoïdes humains de maladies peuvent également être utilisés pour tester l'efficacité des médicaments, ce qui peut contribuer à réduire les essais sur les animaux.»