Un atlas des cellules pour cartographier différents types de neurones

Il est indispensable de connaître la composition spécifique des types de cellules du cerveau pour comprendre le rôle de chacun d’entre eux dans le réseau cérébral. Cette information est également nécessaire pour s’attaquer à toute simulation de circuit neuronal à grande échelle et pour répondre à l’objectif à long terme de Blue Brain, à savoir la création précise d’un modèle numérique de l’ensemble du cerveau de la souris. Néanmoins, avoir une compréhension globale de la composition cellulaire du cerveau est une tâche excessivement complexe, non seulement en raison de la grande variabilité inhérente dans la littérature scientifique, mais aussi en raison des nombreuses aires cérébrales et des nombreux types de cellules qui composent le cerveau.

En 2018, le Blue Brain Project de l’EPFL a présenté le premier modèle d’atlas des cellules qui permet d’estimer la composition du cerveau de la souris. Avec la publication du Blue Brain Cell Atlas (BBCAv1), c’est la première fois qu’un atlas numérique 3D donne des informations sur les principaux types de cellules, leur nombre et leur position dans plus de 700 aires du cerveau de la souris. Il fournit les densités de neurones, les cellules du tissu conjonctif (glie) associées et leurs sous-types pour chaque aire, le tout présenté dans un format convivial et dynamique, permettant aux chercheuses et chercheurs d’apporter de nouvelles données. «À l’époque, cet atlas comblait le manque considérable de connaissances sur 96 % des aires du cerveau de la souris», déclare le fondateur et directeur de Blue Brain, Henry Markram.

De nouveaux ensembles de données et outils sont apparus ces dernières années, fournissant la composition des types de cellules sur la base des protéines spécifiques exprimées dans les cellules. Bien que relativement rapides, ces techniques de marquage moléculaire ne fournissent pas toujours, à elles seules, des informations directement exploitables sur la morphologie (forme) et les propriétés électrophysiologiques des neurones. Toutefois, la caractérisation des propriétés morpho-électriques des cellules est extrêmement chronophage et n’est pas adaptée aux scans de l’ensemble du cerveau. Il est donc souhaitable de rassembler et de combiner les divers ensembles de données disponibles afin de créer un cadre cohérent contenant le maximum d’informations détaillées.

Les nouveaux outils et méthodes utilisés pour améliorer l’atlas des cellules et produire le BBCAv2 sont publiés dans deux articles complémentaires dans la revue PLOS Computational Biology. © 2023 Blue Brain Project / EPFL

La densité des neurones inhibiteurs révélée

Une classe notable de neurones pour laquelle très peu de données étaient disponibles, et pour laquelle la méthode utilisée pour établir le BBCAv1 devait être améliorée, est celle des neurones inhibiteurs. Ces derniers atténuent l’activation d’autres neurones et jouent un rôle déterminant dans le conditionnement et la transmission des informations dans le cerveau. Ils agissent comme des signes de ponctuation neuronaux et permettent au cerveau de donner un sens au flux d’informations. Des estimations du nombre de neurones inhibiteurs ont été recueillies dans la littérature et un cadre a été défini afin de les combiner de manière cohérente dans l’atlas des cellules. À l’aide d’images de coupes de cerveau, les densités de neurones inhibiteurs ont également été estimées dans les aires pour lesquelles aucune donnée n’était disponible dans la littérature. Au total, les auteurs révèlent que dans le cerveau de la souris, 20 % de tous les neurones sont inhibiteurs. «Cela ouvre la voie à une subdivision des neurones inhibiteurs en classes plus fines», selon l’un des principaux auteurs, Dimitri Rodarie, de Blue Brain, «et permet à la communauté des neurosciences d’identifier les domaines où les connaissances actuelles peuvent être améliorées par des contraintes supplémentaires».

Différentes espèces au service des modèles de neurones

Les informations extraites de l’Allen Institute for Brain Science fournissent des données essentielles, permettant la création d’un catalogue des neurones du cerveau de la souris selon leurs propriétés moléculaires, morphologiques et électrophysiologiques. Cependant, pour modéliser les aires cérébrales, et plus encore l’ensemble d’un cerveau, il faut non seulement comprendre globalement la composition cellulaire du cerveau, mais aussi créer des modèles biophysiques détaillés des neurones. Dans une précédente publication (Markram et al. 2015), Blue Brain a créé des modèles basés sur les données morpho-électriques des neurones du cortex somatosensoriel du rat juvénile. Les données provenant de diverses espèces (souris et rat) et d’un stade de développement différent, les auteurs ont inclus des étapes de normalisation afin de faire correspondre les modèles aux données cellulaires de l’Allen Institute. Cette étape leur a permis non seulement d’attribuer une identité moléculaire aux modèles de neurones, mais aussi de peupler l’ensemble du cortex de la souris de modèles neuronaux détaillés. «Notre algorithme permet d’établir des parallèles entre les espèces, mais aussi de mieux comprendre les aires cérébrales moins étudiées», explique l’un des principaux auteurs, Yann Roussel, de Blue Brain, qui ajoute: «ce modèle permettra aux expérimentalistes de comprendre la composition par aire et aux neuroscientifiques computationnels de placer des types de cellules définis dans leurs simulations».

Les nouveaux outils et méthodes utilisés pour améliorer l’atlas des cellules et produire le BBCAv2, publiés dans deux articles complémentaires dans la revue PLOS Computational Biology, ont été étendus pour cartographier les types bien identifiés aux sous-classes de neurones inhibiteurs, ouvrant la voie à des reconstructions in silico plus précises des tissus cérébraux. Les données, les algorithmes, les logiciels et les résultats du pipeline utilisé pour améliorer l’atlas des cellules de Blue Brain sont tous accessibles au public. Pour Daniel Keller, responsable de l’équipe systèmes moléculaires de Blue Brain, «cette version est le fruit de quatre années d’études et inclut des contraintes supplémentaires provenant de données biologiques afin de faciliter la simulation des résultats. En l’utilisant pour la simulation, on peut identifier les points à améliorer, ce qui permet d’optimiser chaque génération successive.»

«Ce projet vise à amener la communauté scientifique à contribuer au libre accès aux données, aux logiciels et aux outils. Nous espérons que le BBCAv2 sera utilisé à de nombreuses fins», concluent les auteurs.