Mechanismus schützt Zellen vor vorzeitiger Alterung

Es ist bekannt, dass Moleküle, die sich an Chromosomenenden ansammeln, eine Schlüsselrolle spielen bei der Verhinderung von Schäden an unserer DNA. Forschende der EPFL haben nun herausgefunden, wie diese Moleküle an bestimmten Abschnitten der Chromosomen ansetzen – eine Erkenntnis, die zu einem besseren Verständnis der Prozesse führt, die das Überleben von Zellen bei Alterung und Krebs regulieren.

Ähnlich wie der Stift eines Schnürsenkels verhindert, dass das Ende ausfranst, bilden DNA-Abschnitte, die Telomere genannt werden, Schutzkappen an den Enden der Chromosomen. Doch wenn sich die Zellen teilen, werden die Telomere kürzer, wodurch die Schutzkappen ihre Wirkung verlieren. Sobald die Telomere zu kurz werden, hört die Zelle auf, sich zu teilen. Die Verkürzung und Fehlfunktion von Telomeren wurden mit Zellalterung und altersbedingten Krankheiten, einschliesslich Krebs, in Verbindung gebracht.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wussten, dass RNA-Arten namens TERRA dazu beitragen, die Länge und Funktion der Telomere zu regulieren. TERRA wurde 2007 von Postdoc Claus Azzalin im Team von EPFL-Professor Joachim Lingner entdeckt. TERRA gehört zu einer Klasse von Molekülen, die als nicht-kodierende RNAs bezeichnet werden und nicht in Proteine übersetzt werden, sondern als strukturelle Bestandteile von Chromosomen fungieren. TERRA sammelt sich an den Enden der Chromosomen an und signalisiert, dass die Telomere verlängert oder repariert werden sollen.

Es war jedoch unklar, wie TERRA an die Spitze der Chromosomen gelangte und dort verblieb. «Das Telomer macht nur einen winzigen Teil der gesamten chromosomalen DNA aus, daher stellt sich die Frage, wie diese RNA ihre sogenannte 'Heimat' findet», sagt Lingner. Um diese Frage zu beantworten, machten sich die Postdoktorandin Marianna Feretzaki und andere in den Teams von Joachim Lingner an der EPFL und Lumir Krejci an der Masaryk-Universität daran, den Mechanismus zu analysieren, durch den sich TERRA an den Telomeren anreichert, sowie die an diesem Prozess beteiligten Proteine. Die Ergebnisse werden in Nature veröffentlicht.

«Ein Paradigmenwechsel»

Durch die Visualisierung von TERRA-Molekülen unter dem Mikroskop stellten die Forschenden fest, dass ein kurzer RNA-Abschnitt entscheidend ist, um die Telomere zu erreichen. Weitere Experimente zeigten, dass mehrere Proteine die Assoziation von TERRA mit Telomeren regulieren, sobald TERRA das Ende der Chromosomen erreicht. Unter diesen Proteinen spiele eines namens RAD51 eine besonders wichtige Rolle, sagt Lingner.

RAD51 ist ein bekanntes Enzym, das an der Reparatur von gebrochenen DNA-Molekülen beteiligt ist. Das Protein scheint TERRA auch dabei zu helfen, an telomerer DNA zu haften, um ein sogenanntes «RNA-DNA-Hybridmolekül» zu bilden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dachten bisher, dass diese Art von Reaktion, die zur Bildung einer dreisträngigen Nukleinsäurestruktur führt, hauptsächlich während der DNA-Reparatur stattfindet. Die neue Studie zeigt, dass dies auch an Chromosomenenden geschehen kann, wenn TERRA an Telomere bindet. «Das ist ein Paradigmenwechsel», so Lingner.

Die Forschenden fanden auch heraus, dass kurze Telomere TERRA viel effizienter rekrutieren als lange Telomere. Obwohl der Mechanismus hinter diesem Phänomen unklar ist, stellen die Forschenden die Hypothese auf, dass sie TERRA-Moleküle rekrutieren, wenn die Telomere zu kurz werden, entweder aufgrund von DNA-Schäden oder weil sich die Zelle zu oft geteilt hat. Diese Rekrutierung wird durch RAD51 vermittelt, das auch die Dehnung und Reparatur der Telomere fördert. «TERRA und RAD51 helfen, den versehentlichen Verlust oder die Verkürzung von Telomeren zu verhindern. Das ist eine wichtige Funktion», erklärt Lingner.

Angesichts der Rolle der Telomere für Gesundheit und Krankheit werde es wichtig sein, zu sehen, wie der neu entdeckte Mechanismus – der aus Beobachtungen in lebenden Zellen abgeleitet und in Reagenzgläsern reproduziert wurde – in der sehr komplexen zellulären Umgebung reguliert werde, sagt Lingner. «Wir haben ein Modell vorgeschlagen, das durch die uns vorliegenden Daten unterstützt wird – aber in der Wissenschaft stellt sich oft heraus, dass das Modell modifiziert werden muss», erklärt er, «es kann sicherlich noch weitere Überraschungen geben.»

Als nächstes plant sein Team, sich mit weiteren Schlüsselfragen zu befassen, unter anderem mit der Frage, ob RAD51 die Assoziation anderer nichtkodierender RNAs mit Chromosomen vermittelt. Die Forschenden wollen auch alle Mechanismen besser charakterisieren, die an der Assoziation von TERRAs mit Chromosomen beteiligt sind, und die Funktionen definieren, die diese Assoziation ermöglicht. «Es gibt noch viele offene Fragen», so Lingner.