Wie die zirkadiane Uhr Lebergene in Zeit und Raum reguliert

EPFL-Forschende haben erstmals umfassend untersucht, wie Gene in der Leber ihre Stoffwechselfunktionen sowohl räumlich als auch tageszeitlich ausführen. Sie haben fast 5000 Gene auf der Ebene der einzelnen Zelle über einen Zeitraum von 24 Stunden beobachtet und modelliert, wie die zirkadiane Uhr und die Leberfunktionen im Laufe des Tages synchron mit dem Essens-Fastenzyklus zusammenspielen.
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Nichts in der Biologie ist statisch. Biologische Prozesse schwanken im Laufe der Zeit, und wenn wir uns ein genaues Bild von Zellen, Geweben, Organen usw. machen wollen, müssen wir ihre zeitlichen Muster berücksichtigen. Aus diesem Bestreben heraus hat sich ein ganzes Forschungsgebiet entwickelt, die «Chronobiologie».

Die Leber ist ein Paradebeispiel. Alles, was wir essen oder trinken, wird schliesslich dort verarbeitet, um Nährstoffe von Abfallstoffen zu trennen und das Stoffwechselgleichgewicht des Körpers zu regulieren. Tatsächlich ist die Leber als Ganzes in hohem Masse zeitgesteuert, und dieses Muster wird von der sogenannten zirkadianen Uhr, dem inneren Metronom unseres Körpers, sowie von biochemischen Signalen und Essensrhythmen orchestriert.

Aber die Leber hat auch eine faszinierende «Geografie», da sie tatsächlich in kleine, sich wiederholende Einheiten unterteilt ist, die «Läppchen» genannt werden, in denen verschiedene Zonen unterschiedliche Funktionen erfüllen. Diese komplizierte räumliche Organisation ist als «Leberzonierung» bekannt. Zum Beispiel findet der Abbau von Zuckern während der Verdauung bevorzugt auf einer Seite des Lappens statt, der so genannten zentralen Zone, während die Produktion von Glukose in der Ruhephase aus Speichern wie Fett auf der anderen Seite der Leber, der Portalseite, stattfindet.

Bisher wurde die Zonierung der Leber nur statisch untersucht, d.h. es wurde untersucht, was jede Zone unabhängig von der Zeit macht, und umgekehrt. Da die Leber in der Säugetierphysiologie eine zentrale Rolle spielt, müssen die beiden Forschungsansätze zusammengeführt werden, um zu verstehen, wie zeitliche und räumliche Leberprogramme zusammenwirken.

Leberzonierungsmuster von E-Cadherin um die Portalvene und von N-Cadherin um die Zentralvene, dargestellt durch Immunfluoreszenz (Massstab: 100 Mikrometer). Credit: F. Naef, EPFL© 2021 EPFL

In einer erstmals durchgeführten Studie konnten Forschende der EPFL und des Weizmann Institute of Science unter der Leitung der Professoren Felix Naef von der Fakultät für Life Sciences der EPFL und Shalev Itzkovitz vom Weizmann Institute of Science die räumlichen Verschiebungen der Genexpression in den Leberläppchen im Zusammenhang mit der zirkadianen Uhr verfolgen. Die Untersuchung dieses Zusammenhangs ist ein Schwerpunkt von Naefs Forschung, die bereits früher Verbindungen zwischen der zirkadianen Uhr und den Proteinen der Leber, unseren Zellzyklen und sogar der 3D-Struktur des Chromatins, der fest verpackten DNA im Zellkern, aufgedeckt hat.

Die Studie entstand im Rahmen eines gemeinsamen Grants von EPFL und Weizmann durch die Rothschild Caesarea Foundation.

Indem sie die Möglichkeit nutzten, Lebergewebe in jeder einzelnen Zelle zu analysieren, untersuchten die Forschenden etwa 5000 Gene in Leberzellen zu verschiedenen Zeitpunkten während 24 Stunden. Anschliessend klassifizierten sie die aufgedeckten Raum-Zeit-Muster statistisch mit einem Modell, das sowohl räumliche als auch zeitliche Variationen in den Spiegeln der Boten-RNA (mRNA), einem Marker der Genexpression, erfassen kann.

Die Studie ergab, dass viele Gene in der Leber sowohl zoniert als auch rhythmisch zu sein scheinen, was bedeutet, dass sie sowohl durch ihren Ort in der Leber als auch durch die Tageszeit reguliert werden. Diese doppelt regulierten Gene sind meist mit Schlüsselfunktionen der Leber verknüpft, z.B. dem Stoffwechsel von Lipiden, Kohlenhydraten und Aminosäuren, umfassen aber auch einige Gene, die nie mit dem Stoffwechsel in Verbindung gebracht wurden, z.B. Gene, die mit Chaperonproteinen in Verbindung stehen, die anderen Biomolekülen helfen, ihre 3D-Struktur zu verändern oder sich sogar auf- und abzubauen.

«Die Arbeit offenbart einen Reichtum an Raum-Zeit-Genexpressionsdynamik der Leber und zeigt, wie die Kompartimentierung der Leberfunktion in Raum und Zeit ein Markenzeichen der Stoffwechselaktivität in der Säugetierleber ist», sagt Felix Naef.

Mehr Informationen

Finanzierung

  • Rothschild Caesarea Stiftung
  • Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der Wissenschaft
  • EPFL
  • Henry Chanoch Krenter Institut für Biomedizinische Bildgebung und Genomik
  • Die Leir Wohltätigkeitsstiftungen
  • Richard Jakubskind Laboratorium für Systembiologie
  • Cymerman-Jakubskind-Preis
  • Lord Sieff of Brimpton Gedenkfonds
  • Wolfson Stiftung SCG
  • Wolfson Family Wohltätigkeitsstiftung
  • Die Edmond de Rothschild Stiftungen
  • I-CORE Programm des Planungs- und Budgetierungsausschusses
  • Israelische Wissenschaftsstiftung
  • Chan Zuckerberg Initiative
  • Broad Institute-Israelische Wissenschaftsstiftung
  • Europäischer Forschungsrat (ERC) - Horizon 2020
  • Bert L. und N. Kuggie Vallee Stiftung
  • Howard Hughes Medizinisches Institut (HHMI)

Referenzen

Colas Droin, Jakob El Kholtei, Keren Bahar Halpern, Clémence Hurni, Milena Rozenberg, Sapir Muvkadi, Shalev Itzkovitz, Felix Naef. Space-time logic of liver gene expression at sub-lobular scale. Nature Metabolism 11 January 2021. DOI: 10.1038/s42255-020-00323-1