Wie ein Protein Zellen daran hindert, ihre eigene DNA anzugreifen
Viren vermehren sich, indem sie ihre DNA in eine Wirtszelle injizieren. Sobald es in die intrazelluläre Flüssigkeit gelangt, löst dieses Fremdmaterial einen Abwehrmechanismus aus, der als cGAS-STING-Signalweg bezeichnet wird. Das Protein zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS), das sich ebenfalls im Inneren der Flüssigkeit befindet, bindet sich an die eindringende DNA, um ein neues Molekül zu bilden. Dieses wiederum bindet an ein anderes Protein namens Stimulator der Interferon-Gene (STING), das eine entzündliche Immunantwort auslöst.
Aber manchmal ist es die DNA der Zelle selbst, die in die intrazelluläre Flüssigkeit gelangt und mit cGAS in Kontakt kommt – zum Beispiel nach einem versehentlichen Riss des Zellkerns. Wenn dies geschieht, wird der cGAS-STING-Signalweg nicht aktiviert. Forschende der EPFL haben gezeigt, wie Zellen in der Lage sind, auf ihre eigene DNA und auf das genetische Material eines Krankheitserregers unterschiedlich zu reagieren – und den Angriff auf das falsche Ziel zu vermeiden. Ihre Entdeckung, die in einem Artikel in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde, wirft ein neues Licht auf die komplexen Prozesse, die bei der Entzündungsreaktion des Körpers ablaufen.
Unter der Leitung von Prof. Andrea Ablasser und in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen aus den Labors von Prof. Beat Fierz und Prof. Selman Sakar hat das Team neue Erkenntnisse über die Schlüsselrolle eines kleinen Proteins, des so genannten Barrier-to-Autointegration Factor (BAF), gewonnen. Sie zeigten, dass das BAF-Protein durch die Bindung an die harmlose DNA das cGAS-Protein daran hindert, dasselbe zu tun, und dadurch den cGAS-STING-Signalweg in seinen Bahnen stoppt.
BAF stärkt den Zellkern, indem es die Kernhülle (oder Membran) mit der DNA im Inneren verbindet. Experimente haben gezeigt, dass der Zellkern reisst, wenn dieses Protein aus den im Labor gewachsenen Zellen entfernt wird. Durch diesen Bruch wird das genetische Material in die intrazelluläre Flüssigkeit freigesetzt, wo es mit dem cGAS-Protein in Kontakt kommt und den cGAS-STING-Weg auslöst – so als handle es sich um fremde DNA.
Es gibt verschiedene Möglichkeiten, einen Kern zum Aufbrechen zu bringen, zum Beispiel durch mechanischen Druck. Doch laut Baptiste Guey, einem der Hauptautoren der Arbeit, löst nur eine dieser Methoden – die Entfernung des BAF-Proteins – eine Immunantwort aus. «Daraus können wir schliessen, dass BAF eine Schlüsselrolle dabei spielt, die Zelle daran zu hindern, ihre eigene DNA anzugreifen», sagt Guey.
Die Inhibitorrolle des Proteins ist von entscheidender Bedeutung: Der cGAS-STING-Signalweg hilft dem Körper zwar, Infektionen abzuwehren, muss aber auch in Schach gehalten werden. «Kerne brechen gelegentlich auf, aber die Zellen sind in der Lage, den Schaden zu reparieren», sagt Marilena Wischnewski, eine weitere Hauptautorin der Arbeit. «Wenn sich cGAS jedes Mal, wenn das passiert, an die DNA binden würde, wären die Folgen gravierender.»
Die Gefahren eines überaktiven cGAS-STING-Weges werden am Aicardi-Goutières-Syndrom deutlich: Eine seltene und meist tödlich verlaufende genetische Störung, die eine übermässige Entzündungsreaktion hervorruft, als ob die Körperzellen ständig von eindringenden Krankheitserregern angegriffen würden.
Es wird angenommen, dass BAF auch bei einigen Tumorarten eine Rolle spielt. Nach Wischnewski könnte eine hohe Konzentration des Proteins in Krebszellen mit einer schlechteren Prognose verbunden sein. «Es könnte sein, dass BAF Tumore resistenter macht", erklärt sie. "Indem es die Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs verhindert, könnte es den Krebszellen ermöglichen, sich dem Immunsystem des Körpers zu entziehen.»
Das Protein kommt in unterschiedlichen Mengen in verschiedenen Zelltypen vor. Das Team plant, tiefer in diese Variationen einzudringen, um zu verstehen, wie verschiedene Gewebetypen auf Infektionen und Entzündungen reagieren.
