Entdeckung zur Behandlung der Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende und aggressiv schwächende Störung des Gehirns, die unkontrollierte Bewegungen, psychologische Probleme und den Verlust von kognitiven Fähigkeiten verursacht. Sie wird durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das das Protein Huntingtin kodiert, wodurch es einen abnorm langen Schwanz der Aminosäure Glutamin bildet. Dieser Schwanz hindert Huntingtin daran, sich richtig zu falten, sodass es sich in den Nervenzellen des Gehirns ansammelt und diese schliesslich abtötet.

Die Huntington-Krankheit betrifft Hunderttausende von Menschen auf der Welt, und als «autosomal dominante» Krankheit benötigt ein Mensch nur eine Kopie des mutierten Huntingtin-Gens, um die Krankheit zu entwickeln. Forschende sowohl in der Wissenschaft als auch in der Industrie erforschen verschiedene Ansätze zur Bekämpfung der Krankheit. Die beliebteste Strategie ist die Senkung der Huntingtin-Konzentration oder die Hemmung der Aggregation – oder eine Kombination aus beidem. Um dies zu erreichen, wird entweder das Huntingtin-Gen «zum Schweigen gebracht» oder es werden zelluläre Mechanismen aktiviert, die den Abbau des Proteins selbst fördern.

Nun haben Forschende im Labor von Professor Hilal Lashuel an der EPFL ein neues Enzym identifiziert, das beides kann. Das Enzym, genannt «TBK1», spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Abbaus und der Freisetzung des Huntingtin-Proteins und führt chemische Modifikationen ein, die seine Aggregation blockieren. «Wir glauben, dass dies ein brauchbares Ziel für die Entwicklung einer möglichen Behandlung der Huntington-Krankheit darstellt», sagt Lashuel.

Das TBK1-Enzym ist eine «Kinase». In der Zelle sind Kinasen Enzyme, die Phosphatgruppen an verschiedene Biomoleküle wie Proteine oder DNA anhängen. In der Welt der Zelle sind Phosphatgruppen Energieträger, so dass das Hinzufügen einer Phosphatgruppe im Wesentlichen das empfangende Molekül «aktiviert».

Frühere Studien haben gezeigt, dass die künstliche Zugabe von Phosphatgruppen zu Huntingtin die Aggregation von Huntington und die Entstehung der Huntington-Krankheit verhindern kann. «Um das therapeutische Potenzial der Phosphorylierung zu erforschen, mussten wir jedoch die natürlichen Kinasen identifizieren, die diese Aufgabe im Inneren der Zelle übernehmen», sagt Lashuel. «Nachdem wir Hunderte von Kinasen gescreent hatten, waren wir begeistert, als wir TBK1 identifizieren konnten, weil es seine Aufgabe mit hoher Spezifität und Effizienz erfüllte», so Lashuel.

Die Forschenden fanden heraus, dass TBK1, wenn es irgendwo in den ersten 17 Aminosäuren des Huntingtins eine Phosphatgruppe hinzufügt, seine Fähigkeit zur Aggregation hemmt. Dies war sowohl bei der normalen als auch bei der mutierten Version von Huntingtin der Fall.

Darüber hinaus führt die Erhöhung des TBK1-Spiegels in den Zellen zur Überphosphorylierung einer spezifischen Aminosäure (eines Serins) in der Huntingtin-Kette. Dies stabilisiert das Protein und verhindert seine Aggregation.

Schliesslich wurde auch festgestellt, dass TBK1 der Zelle signalisiert, Huntingtin abzubauen und zu entfernen, bevor es aggregiert. Dies senkt den Gesamtgehalt an Huntingtin, was zu einer Verringerung der Aggregatbildung innerhalb der Zelle führt.

Ermutigt durch ihre Ergebnisse gingen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dann zu einem Tiermodell der Chorea-Huntington-Krankheit über: dem Wurm C. elegans. Was sie fanden, bestätigte ihre früheren Daten: Die Überexpression der TBK1-Kinase schützte vor der Toxizität des mutierten Huntingtins im Wurm und verhinderte die Entwicklung der Huntington-Krankheit. Die Forschenden erzielten ähnliche Ergebnisse bei kultivierten Neuronen.

© 2020 EPFL

Mit Hilfe eines In-vitro-Kinomscreenings identifizierte das Labor von Hilal Lashuel an der EPFL eine neuartige Kinase (TBK1), die das Huntingtin-Protein an S13 und S16 phosphoryliert, und zeigte, dass sie eine entscheidende Rolle bei der Regulierung seiner Aggregation, Entfernung und Toxizität spielt. In Zellen phosphoryliert TBK1 HTT an S13, führt zur Reduktion von mutierten HTT-Aggregaten in Zellen und C. elegans und schützt vor HTT-Toxizität über einen Mechanismus, der die HTT-S13-Phosphorylierung erhöht und/oder die Entfernung von löslichem HTT durch Autophagie fördert. Kredit: R.N. Hegde und H. Lashuel (EPFL)

«Unsere Arbeit zeigt, dass die TBK1-vermittelte Erhöhung der Phosphorylierung und/oder die Förderung der Huntingtin-Autophagie-Entfernung von Mutanten praktikable therapeutische Strategien für die Behandlung der Huntington-Krankheit darstellen», sagt Ramanath Hegde, der die Studie leitete.

«Wir freuen uns über diese Ergebnisse», sagt Lashuel. «TBK1 reguliert nachweislich auch die Entfernung und den Abbau von Proteinen, die bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen. Mutationen in TBK1 wurden kürzlich auch mit ALS in Verbindung gebracht und führen zu einer Beeinträchtigung der Autophagie, die zur Anhäufung von Aggregaten führt. Unser Ziel ist es, kleine Moleküle oder Arzneimittelwege zu finden und diese für mehrere neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln.»