Gallensäuren fördern die Darmregeneration

Forschende der EPFL sind überraschend darauf gestossen, wie Gallensäuren als Signalmoleküle wirken, um die Darmregeneration zu fördern. Die Entdeckung bringt Licht in die Rolle der Gallensäuren als hormonähnliche Moleküle und eröffnet neue Wege für regenerative Therapien des Darms.
Darmkrypten von Mäusen. Kredit: K. Schoonjans (EPFL)

Intestinale Stammzellen füllen das Darmepithel wieder auf, das sich normalerweise jede Woche erneuert. Diese Zellen erzeugen auch alle spezialisierten Zellen im Darm, die für verschiedene Funktionen wie den antibakteriellen Schutz, die Schleimsekretion und die nährstoffbedingte Hormonausschüttung verantwortlich sind. Bei Verletzungen werden die intestinalen Stammzellen aktiviert und koordinieren die Reparatur des geschädigten Epithels und die Wiederherstellung der Darmfunktion.

Ein Forschungsteam unter Leitung von Kristina Schoonjans an der EPFL hat entdeckt, dass die Exposition von Stammzellen gegenüber physiologischen Konzentrationen von Gallensäuren das Wachstum von Miniatur-«Därmen», sogenannten Organoiden, fördern kann. An der Spitze des Bioengineering stehen Darmorganoide, die aus im Labor isolierten Darmstammzellen als winzige, dreidimensionale Gewebe gezüchtet werden, welche die Anatomie und Funktion vieler Zelltypen nachahmen, die tatsächlich im Darm vorkommen.

Die Wissenschaftlerinnnen und Wissenschaftler fanden heraus, dass die Gallensäuren den Darmzellen nicht nur halfen, zu organoiden Därmen zu wachsen, sondern auch ihre Fähigkeit bewahrten, sich in spezialisierte Zelltypen zu differenzieren. Die Gallensäuren erhöhten sogar die Anzahl der Zellen, die Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) absondern, ein wichtiges Darmhormon mit nachgewiesener antidiabetischer Wirkung.

Darüber hinaus entdeckten sie, dass der Gallensäure-aktivierte Membranrezeptor, TGR5 genannt, in den intestinalen Stammzellen stark präsent ist und dass er zu deren Aktivierung beiträgt, wenn die Konzentration der Gallensäuren im Darm ansteigt, etwa nach dem Essen.

Um ihre Erkenntnisse zu vertiefen, erzeugten die Forschenden genetisch veränderte Mäuse, um die Funktion von TGR5 spezifisch in den intestinalen Stammzellen zu stören. Das Ergebnis war, dass die Gallensäuren nicht nur die Anzahl der intestinalen Stammzellen im Darm der Mäuse erhöhten, sondern die Mäuse auch vor einer akuten Darmentzündung schützten, indem sie die Darmregeneration durch einen Mechanismus förderten, der TGR5 involviert.

«Die Ergebnisse unserer Arbeit implizieren, dass wir jedes Mal, wenn wir essen – ein Prozess, der die Ausschüttung von Gallensäuren im Darm auslöst – die Regeneration und die ordnungsgemässe Funktion des Darms durch die Wirkung der Gallensäuren auf die intestinalen Stammzellen stimulieren», sagt Schoonjans.

«Unsere Studie enthält jedoch auch eine Warnung: Ernährungsgewohnheiten, von denen bekannt ist, dass sie den Gallensäurespiegel im Darm chronisch erhöhen, wie z.B. der Verzehr von fettreicher Nahrung, könnten die Vermehrung der intestinalen Stammzellen verstärken und die homöostatische Darmregeneration in eine Krebsentwicklung umwandeln.»

Die Forschenden hoffen, dass in Zukunft die Verabreichung synthetischer Moleküle, die TGR5 spezifisch im Darm aktivieren können, zu einer pharmakologischen Strategie werden könnte, um die Regeneration des geschädigten Darmepithels bei Patientinnen und Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen akut zu stimulieren.

Mehr Informationen

Andere Mitwirkende

  • Universität Perugia
  • TES Pharma (Italien)

Finanzierung

  • Schweizerischer Nationalfonds
  • Kristian Gerhard Jebsen-Stiftung
  • EPFL
  • Föderation der Europäischen Biochemischen Gesellschaften

Literaturhinweis

Giovanni Sorrentino, Alessia Perino, Ece Yildiz, Gaby El Alam, Maroun Bou Sleiman, Antimo Gioiello, Roberto Pellicciari,  Kristina Schoonjans. Bile Acids Signal via TGR5 to Activate Intestinal Stem Cells and Epithelial Regeneration. Gastroenterology 2020;159:956–968. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.05.067