Das Immunsystem gegen Lymphome richten

Forscher der EPFL haben einen Schlüsselmechanismus identifiziert, wodurch Tumorzellen das Immunsystem sowohl nutzen wie auch einer Entdeckung durch selbiges entgehen können. Die Bekämpfung dieses Mechanismus bietet eine neue therapeutische Strategie für Krebsarten wie das Non-Hodgkin-Lymphom.
Illustration von Immunzellen, die Krebszellen angreifen (iStock)

Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ist eine Gruppe von Krebsarten, die ihren Ursprung in den Lymphknoten haben und die weissen Blutkörperchen des Immunsystems, die so genannten B-Zellen, befallen. Beim NHL wachsen die B-Zellen unkontrolliert und bilden Tumore in den Lymphknoten, der Milz oder anderen Geweben. Nach Angaben der American Cancer Society wird im Jahr 2020 bei etwa 80 000 Menschen NHL diagnostiziert, und 20 000 werden daran sterben.

Heute ist die Immuntherapie eine der vielversprechendsten Behandlungsmethoden für Krebspatientinnen und -patienten. Im Gegensatz zu Radio- oder Chemotherapien zielt die Immuntherapie darauf ab, das eigene Immunsystem des Patienten "anzuschalten", um den Tumor anzugreifen und zu beseitigen. Tumore, einschliesslich NHL, mutieren jedoch oft, um sich für das Immunsystem unsichtbar zu machen, oder nutzen Interaktionen mit Immunzellen, um zu wachsen.

Ein Team unter der Leitung von Elisa Oricchio an der EPFL hat nun einen der Mechanismen identifiziert, die das NHL zur "Umdrehung" des Immunsystems einsetzt. Die Forschenden fanden heraus, dass bestimmte Patienten mit NHL eine mutierte und überaktivierte Form eines Proteins namens Cathepsin S haben. Dieses Protein ist dafür verantwortlich, andere Proteine in kleine Fragmente zu zerschneiden, die dann auf der Oberfläche von Tumorzellen freigelegt werden. Diese Fragmente vermitteln die Kommunikation zwischen Krebs- und Immunzellen.

"Wenn Cathepsin S aktiv ist, interagieren die Krebszellen mit Immunzellen, den so genannten CD4+ T-Zellen, die den Tumor beim Wachsen unterstützen, während sie die soziale Distanz zu den CD8+ T-Zellen aufrechterhalten, die den Tumor angreifen und abtöten würden", erklärt Elie Dheilly, einer der Hauptautoren der Studie.

Die Identifizierung dieser doppelten Beziehung zwischen Krebszellen und T-Zellen veranlasste die Forschenden, Cathepsin S genetisch zu eliminieren, um zu verstehen, wie das Tumorwachstum beeinflusst wird.

Die Hemmung von Cathepsin S reduzierte das Tumorwachstum durch Umkehrung der Kommunikation mit T-Zellen: CD8+ T-Zellen griffen nun den Tumor an, während CD4+ T-Zellen in Schach gehalten wurden. Dies geschieht durch die Induktion einer sogenannten "Antigendiversifizierung", die eine andere Population von Fragmenten erzeugt, die den T-Zellen helfen, Tumorzellen zu identifizieren und abzutöten.

"Wir denken, dass Cathepsin S ein wichtiges therapeutisches Ziel darstellen könnte", sagt Elisa Oricchio. "Die Induktion einer Antigendiversifizierung ist eine vielversprechende therapeutische Strategie, um die Immunogenität von Tumoren zu erhöhen und die Reaktion auf Immuntherapien bei Lymphomen, aber möglicherweise auch bei anderen Tumorarten zu verbessern."

Während der Studie entwickelte Mitautorin Elena Battistello eine neue bildgebende Technik zur spezifischen Messung der Aktivität von Cathepsin S. Mit Hilfe dieser Technik haben Oricchio und ihr Team neue Inhibitoren identifiziert und weiterentwickelt (Patentanmeldung eingereicht), die zur Verbesserung der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit diagnostiziertem NHL eingesetzt werden könnten.

Das Labor von Professor Oricchio ist Teil des Schweizerischen Instituts für experimentelle Krebsforschung (ISREC) innerhalb der Fakultät für Lebenswissenschaften an der EPFL. ISREC@EPFL ist Teil des Schweizerischen Krebsforschungszentrums Léman (SCCL) eine multidisziplinäre Allianz, die fundamentale, translationale und klinische Krebsforschung betreibt. Die Gründungsmitglieder des SCCL sind das Universitätsspital Lausanne (CHUV), die Genfer Universitätsspitäler (HUG), die Universitäten von Lausanne (UNIL) und Genf (UNIGE) und die EPFL.

Andere Beitragszahler

  • Schweizer Krebszentrum Leman
  • Universität Lausanne
  • Schweizerisches Institut für Bioinformatik
  • Ludwig-Institut für Krebsforschung
  • Universitätsspital Lausanne
  • Zentrum für Lymphoid-Krebs, BC Cancer Agency
  • EPFL Institut für Bioingenieurwissenschaften EPFL
  • Histologie-Kerneinrichtung
  • Universität Ulm und Universitätsklinikum Ulm
  • Prinzessin-Margaret-Krebs-Zentrum

Mehr Informationen

Finanzierung

ISREC Stiftung

Schweizerischer Nationalfonds

Krebsliga Schweiz

Emma Muschamp-Stiftung

Fondation Aclon

Literaturhinweise

Elie Dheilly, Elena Battistello, Natalya Katanayeva, Stephanie Sungalee, Justine Michaux, Gerben Duns, Sarah Wehrle, Jessica Sordet-Dessimoz, Marco Mina, Julien Racle, Pedro Farinha, George Coukos, David Gfeller, Anja Mottok, Robert Kridel, Bruno E. Correia, Christian Steidl, Michal Bassani-Sternberg, Giovanni Ciriello, Vincent Zoete, Elisa Oricchio. Cathepsin S reguliert die Antigenverarbeitung und T-Zell-Aktivität beim Non-Hodgkin-Lymphom. Krebszelle 23. April 2020. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.016